2022 年底，FDA 批準了一種新疫苗，其中包括一種佐劑，可在緊急使用授權下使用，以在 12 歲及以上的人群中預防 COVID-19。重要的詞是“佐劑”，其使用有時會導致誤解，尤其是對于由鋁鹽制成的傳統佐劑。
佐劑是添加到某些疫苗中以增強（刺激）接種個體的免疫反應的物質。疫苗中包含佐劑、以提高免疫反應并減少達到保護作用所需的劑量數。通過減慢疫苗成分的釋放，它們還可能偶然降低某些制劑的反應原性。含有佐劑的疫苗類型的一個例子是一些用于抗流感的疫苗。佐劑的摻入減少了每劑疫苗中引發所需免疫反應的流感蛋白的量。通過降低每劑流感蛋白的數量，這有助于增加可用疫苗的總劑數。一些佐劑還可以增加抗原成分的穩定性。
需要對佐劑進行嚴格的安全評估和臨床研究。本文著眼于佐劑在疫苗中的作用，并考慮了安全評估和批準的要求，以及推動新佐劑成分使用的納米技術和分子生物學的進步。
佐劑緩慢但新興的使用
雖然許多物質已被證明具有佐劑活性，但只有少數物質獲得了用于疫苗的監管批準。從 1920 年代到 90 年代，只有不溶性鋁鹽獲得批準，直到今天仍然如此，迄今為止使用最廣泛的佐劑是氫氧化鋁（水合氧化鋁）和磷酸鋁凝膠。有時，其組合在一個配方中。
最近，出現了更多的輔助候選藥物。相對安全的佐劑的一個例子是病毒小體（virosome）。基于它們相對較高的耐受性和安全性，FDA 已經批準了幾種病毒小體作為人類使用的納米載體。病毒小體是非復制的“人工病毒”（脂質體），可以幫助將疫苗抗原直接輸送到宿主細胞中。磷酸鈣凝膠也用于人類疫苗。其它類型的佐劑包括水包油乳劑，如角鯊烯（在肝臟中產生并在血液中循環）、穩定劑聚山梨酯 80 和胞嘧啶磷酸鳥苷 (CpG) 等化合物。
更廣泛的免疫產品監管控制和質量保證擴大了佐劑的范圍，包括礦物油乳劑、皂苷、皂樹苷復合物（免疫刺激復合物或 ISCOM）、嵌段聚合物。此外，胞壁酰肽已用于獸用疫苗。
在開發新的佐劑時，監管部門不會批準將佐劑制成單獨配方的化學品。相反，在評估疫苗的安全性和有效性時，FDA 將佐劑視為疫苗的一個組成部分（也就是說，它們沒有單獨獲得許可）。這可能減緩了新型制劑大規模使用的速度。
選擇合適的佐劑
對于疫苗開發人員來說，選擇合適的佐劑很重要。在可以使用現有佐劑的情況下，獲得批準的過程相對簡單。例如，雖然某些疫苗中的鋁對普通讀者來說可能看起來很奇怪，但含鋁佐劑的疫苗已經建立了安全性，它們只與嚴重的局部反應非典型相關。長期以來，醫學界一致認為，含鋁佐劑的好處勝過任何理論上的擔憂。如果得到臨床前和 1 期臨床試驗數據的支持，使用鋁鹽等久經考驗的佐劑不太可能遭到監管機構的反對。
對于新型佐劑，需要滿足一系列標準，并且存在一個相關的挑戰，即佐劑的工作方式，即使是已建立的明礬佐劑，也沒有被完全理解。監管機構要求的標準包括特定的安全要求，例如避免過度激活先天免疫系統反應，因為這會導致局部和全身毒性，包括發燒。第二個標準涉及提高效力和功效，包括引發更有針對性的免疫反應。由于這些原因，對佐劑開發進行嚴格的臨床前和臨床研究是必不可少的。
評估安全問題
許多佐劑已進入臨床前階段，但由于對耐受性的擔憂或對人體長期影響的不確定性，它們沒有進一步發展。
您需要透徹了解佐劑對免疫反應和相關機制的影響。這需要您考慮當前可用的有關疫苗佐劑藥代動力學的科學數據。這包括了解佐劑與疫苗配方其余部分的藥理學特性。
其它形式的安全性分析包括了解佐劑的半衰期，以此作為確定任何殘留活性的可能性的一種手段。為了最大限度地減少安全問題，較短的半衰期是可取的，盡管這限制了某些材料在需要長效制劑時的使用（如緩釋藥物）。
在對文獻進行評估之后，下一步的安全評估步驟需要動物研究來幫助建立安全概況。然而，沒有任何一種實驗動物可以完全解決佐劑安全性的免疫學方面問題（例如耐受性效應、超敏反應和自身免疫的產生）。此外，雖然許多佐劑已在動物模型中顯示出顯著的免疫原性和功效，但許多佐劑尚未證明對人類安全有效。對于通過此措施的佐劑，需要從臨床試驗中獲取更多信息，在臨床試驗中可以評估短期和長期安全性。其中包括隨機雙盲 3 期試驗，該試驗運行時間足夠長，以建立安全概況。
疫苗必須是無菌的。由于某些類型的佐劑的滅菌存在問題，這會帶來工藝驗證以及安全性和有效性問題。除非對制劑必不可少，否則疫苗制造商最好避免使用此類無法證明滅菌的佐劑。
獲得批準后，新佐劑一旦與疫苗結合，就需要不斷進行評估，包括與監測任何不良免疫事件相關的實地報告。該審查需要特別考慮在動物研究中未檢測到的任何罕見和不尋常的不良反應。要有效地做到這一點，需要建立明確的案例定義。
推進輔助技術
盡管佐劑技術進展緩慢，但納米技術的最新進展正在催生新的、有前途的候選佐劑。納米材料的優勢與其確定的成分和通常的模塊化結構有關，這使得關鍵免疫通路的靶向更加準確。金屬納米顆粒是作為疫苗佐劑正在開發的最有前途的納米顆粒之一，尤其是鐵顯示出對病原體的改進免疫反應。
一個不同的方向是乳液的形式，它在需要不同免疫反應的地方受到青睞。乳劑的進步集中在提高佐劑效果，同時確保可接受的耐受性。與其它水油組合相比，角鯊烯基佐劑取得了更大的成功。由于角鯊烯傳統上來源于動物，因此正在研究合成生物學技術以創建非動物來源的替代品。在整個佐劑范圍內，未來的迭代可能基于合成或生物合成材料。
其它有前途的發展路徑包括微晶植物基多糖顆粒；細菌蛋白鞭毛蛋白；以及減毒病毒載體。這些例子表明，其它類型的佐劑很可能很快就會出現，并且這些佐劑將在許可產品中獲得批準，預示著新一代更安全、更有效的疫苗。
原文：T.Sandle, Tackling Safety Issues Of Adjuvanted Vaccines. BioProcess Online, 2023.
