細胞和基因療法 (CGT) 是醫學的新前沿，可以延長生命，有時還可以治愈以前無法治愈的疾病。這些革命性的療法非常昂貴，并且遵循非傳統的審批路徑。在本文中，我們比較和對比了美國 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA) 如何處理細胞和基因療法，包括歐洲經濟區 (EEA) 所需的額外報銷批準步驟。
術語
毫不奇怪，FDA 和 EMA 使用不同的術語來描述 CGT。雖然將可批準的上市申請程序整合在一起所需的步驟是相同的，但申請人需要熟悉適當的術語和語言，以找到指導文件并用于機構溝通。
首先，EMA 使用術語高級治療藥物產品 (advanced therapy medicinal products，ATMP) 而不是 CGT。ATMP 進一步分為基因治療藥物 (gene therapy medicinal product，GTMP)、體細胞治療藥物 (somatic cell therapy medicinal product，SCTMP)、組織工程療法 (tissue-engineered therapies，TET) 和聯合先進療法。
每個市場的批準產品
迄今為止，FDA 已經批準了 27 種 CGT：14 種細胞療法和 13 種基因療法。而EMA 已經批準了 24 個 CGT：16 個 GTMP、4 個 SCTMP 和 4 個 TET。我們注意到，有 13 種產品在這兩個地區獲得批準。在這兩個地區獲得批準的產品包括已證明在治療血癌方面非常有效的 CAR T 細胞療法（例如，Kymriah、Yescarta、Tecartus 等）。
FDA 批準了八種臍帶血產品（從臍帶血中提取的干細胞）來治療造血系統疾病，而 EMA 尚未批準任何一種產品，盡管有兩種產品獲得了孤兒指定：NiCord 和 NLA101。相反，Holoclar 在 EEA 被批準作為治療角膜組織的干細胞療法，而它在美國僅獲得孤兒指定。在獲得批準后，沒有美國批準的產品退出市場，而 24 種 EEA 產品中有 7 種已經退出。
臨床試驗設計
在這兩個地區，開發商在證明安全性和有效性時面臨著類似的挑戰。對于目標適應癥而言，患者人數很少 -在這種罕見疾病的情況下是可以預料的。對于未有批準療法的、危及生命的適應癥，服用安慰劑是不道德的。因此，不能采用黃金標準、隨機對照試驗 (RCT)。幸運的是，開發商可以從孤兒藥開發商那里借鑒策略。
開發商可以使用護理標準 (SOC) 代替安慰劑組。如果沒有 SOC，則自然史或觀察性研究提供了在沒有治療的情況下疾病進展的比較。請注意，采用此策略可能會導致需要批準后研究作為批準的條件。
RCT 的另一個標志是“經典”終點，它與所治療的病癥明顯相關。示例包括無進展生存期和客觀反應率。許多 CGT 開發商依靠“替代”終點（可能預測長期臨床獲益的終點）來證明療效。例如，血壓可以預測心血管疾病的死亡率。如果替代終點經驗證顯示與預期臨床結果的相關性，則機構對這種方法持開放態度。
行業和監管機構正在開發 RCT 的替代方案：籃子試驗、傘式試驗和平臺試驗（統稱為適應性臨床試驗）和實用臨床試驗，它們結合了真實世界的證據。
CMC/質量開發
在這兩個市場中，開發生產工藝和分析方法以確保批次間的一致性并非易事。在產品開發階段（例如，規模放大或站點轉移）證明可比性可能需要額外的臨床試驗以滿足機構的要求。
細胞療法的生產可能會受到細胞計數隨時間變化的困擾。基因療法生產面臨著隨著時間的推移而降低的基因組滴度和不穩定的參考標準的挑戰。CGT 通常使用一次性技術（例如，一次性塑料生物反應器）生產。兩個機構都擔心一種潛在的毒性析出物，雙（2,4-二叔丁基苯基）磷酸鹽 (bDtBPP)。根據經驗，EMA 會詢問另外兩種可析出化合物：全氟辛酸 (PFOA) 和全氟辛烷磺酸 (PFOS)。采用一次性技術的開發商應該為這些問題做好準備。
開發和驗證分析方法對 CGT 來說尤其艱巨。滴度測定是生物制品的基石，因為它決定劑量，在使用不穩定的參考標準時很難獲得質量確認。認識到驗證滴度測定的挑戰，FDA 在 2011 年發布了一份專門針對 CGT 的指導文件。此外，基因療法需要一種特定的方法來區分完整的、部分的和空的衣殼。
向 FDA 提交的 CGT
開發商遵循與其它療法相同的程序：提交 IND 申請以供批準、進行臨床試驗、準備并提交生物制品許可申請 (BLA) 以供批準、里程碑會議（例如，pre-BLA 等），以及回應機構問題。申請人應在提交 IND 的同時請求進入再生醫學高級治療 (RMAT) 計劃。RMAT 加速了有前途的療法的開發，這些療法可以治療、修飾、逆轉或治愈嚴重或危及生命的疾病，而這些疾病的醫療需求未得到滿足。盡管申請人分別申請每個項目，但可以進入快速通道，例如快速通道指定、突破性療法指定、加速審批和優先審評指定。
RMAT 的其它好處包括：(1) 召開會議討論替代終點，以支持加速批準，以及 (2) 就批準后要求（例如額外的臨床試驗）達成一致。
向 EMA 提交的 CGT
開發商遵循與其它療法相同的程序：提交和接收臨床試驗申請 (CTA) 的批準、進行臨床試驗、準備和提交上市許可申請 (MAA) 以供批準、請求科學建議以及回答機構問題。EMA 的高級治療委員會 (CAT) 負責監督 CGT，而不是人用醫藥產品委員會 (CHMP)。
符合條件的申請人申請 EMA 的 PRIME 計劃，以優先開發針對未滿足需求的藥物。申請人收到額外的反饋（例如，臨床試驗設計），并且該療法有資格進行加速評估。EMA 會指定一個專門的聯系人負責療法的審查。此人甚至可以從衛生技術評估 (HTA) 機構獲得反饋，以促進報銷談判。
歐洲的額外障礙：報銷
一旦在歐洲獲得上市許可批準，開發商必須根據歐洲經濟區協議與每個成員國的 HTA 機構協商報銷事宜。未能達到可接受的價格導致一些開發商從該地區完全撤回他們的產品。作為回應，EMA 在 2022 年推出了 EUnetHTA 21 聯盟，以獲得監管機構和 HTA 機構對所需證據生成計劃的同步反饋。
結論
在比較和對比 FDA 和 EMA 獲得細胞和基因療法批準的要求時，人們會對術語的差異感到震驚。然而，深入了解一下，您很快就會發現開發商在這兩個市場面臨著類似的挑戰。
