生物反應(yīng)器的工藝性能設(shè)計(jì)解讀
2023-02-24 15:48:38
生物反應(yīng)器工藝性能表征是指：對(duì)微生物/細(xì)胞培養(yǎng)所處的微環(huán)境的評(píng)價(jià)，這些評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是對(duì)生物反應(yīng)器混合和傳質(zhì)方面的評(píng)價(jià)，同時(shí)考量微環(huán)境對(duì)細(xì)胞的剪切力。基于對(duì)大量的不同類(lèi)型的生物反應(yīng)器進(jìn)行工藝性能測(cè)試，以及專(zhuān)門(mén)地有針對(duì)性的工藝性能研究，同時(shí)有CFD工具的輔助，可以很好地服務(wù)于新建生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)過(guò)程。在新建生物反應(yīng)器的機(jī)械特征設(shè)計(jì)方面在積累大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，可以在前期設(shè)計(jì)階段—即生物反應(yīng)器系統(tǒng)還沒(méi)有開(kāi)始制造的時(shí)候就虛擬地模擬細(xì)胞培養(yǎng)的微環(huán)境，并將現(xiàn)有的細(xì)胞培養(yǎng)微環(huán)境虛擬化地平行轉(zhuǎn)移至新設(shè)計(jì)的生物反應(yīng)器系統(tǒng)上。在生物反應(yīng)器系統(tǒng)設(shè)計(jì)的時(shí)候先根據(jù)客戶對(duì)生物反應(yīng)器生產(chǎn)工藝的期望，以及生物反應(yīng)器工藝性能指標(biāo)和機(jī)械特征的關(guān)聯(lián)，預(yù)先設(shè)置大概的機(jī)械設(shè)計(jì)特征，然后再進(jìn)行工藝性能迭代，確定最終的機(jī)械設(shè)計(jì)特征，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)工藝進(jìn)行平行轉(zhuǎn)移的考量，從而可以基于期望的工藝表現(xiàn)和細(xì)胞培養(yǎng)特點(diǎn)設(shè)計(jì)出合理的生物反應(yīng)器系統(tǒng)。生物反應(yīng)器同樣可以進(jìn)行虛擬的工藝性能放大和縮小。同一生產(chǎn)線不同規(guī)模反應(yīng)器之間虛擬地進(jìn)行工藝放大和縮小的迭代，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)工藝微環(huán)境進(jìn)行放大或縮小的考量。具體涉及到攪拌器的設(shè)計(jì)在放大和縮小過(guò)程的考量、通氣速率的縮放。不同規(guī)模的反應(yīng)器數(shù)據(jù)并不是直接的計(jì)算，而是來(lái)源于精確的模型，用于在設(shè)計(jì)/縮放中預(yù)測(cè)操作條件。攪拌設(shè)計(jì)的放大和縮小在整個(gè)上游工藝中采用同一種類(lèi)型/設(shè)計(jì)的攪拌在工藝設(shè)計(jì)中是很常見(jiàn)的做法。這個(gè)方法的挑戰(zhàn)是葉尖線速度和比輸入功率不是以相同的比率進(jìn)行縮放的。在通氣速率的縮放方面，縮放參數(shù)vvm（每分鐘的比體積通氣量）廣泛應(yīng)用于各種反應(yīng)器來(lái)計(jì)算通氣速率，通氣速率對(duì)整個(gè)反應(yīng)器系統(tǒng)的影響包括氣含率、氣泡尺寸分布以及停留時(shí)間這些難以用單個(gè)參數(shù)進(jìn)行放大的復(fù)雜變量。對(duì)于上游工藝的測(cè)量值表明，用vvm進(jìn)行縮放的反應(yīng)器，種子反應(yīng)器的kla值會(huì)低于生產(chǎn)反應(yīng)器。在生物反應(yīng)器工藝性能的預(yù)測(cè)和比較方面工藝條件是由Kla和Pv值定義的。這些值會(huì)被罐體及攪拌設(shè)計(jì)影響，因此計(jì)算僅對(duì)同一個(gè)罐體和攪拌設(shè)計(jì)有效。Kla值會(huì)受限于通氣速率，而在高輸入功率下建議通氣量盡可能地小。下面以Hydrofoil槳葉與象耳式槳葉為例說(shuō)明CFD在生物反應(yīng)器工藝性能設(shè)計(jì)中的作用：
hydrofoil槳葉的設(shè)計(jì)可以在維持低剪切下達(dá)到更高的葉尖線速度，因此葉尖線速度＞2m/s是可接受的。相比于象耳式攪拌，Hydrofoil攪拌槳更小、更輕。即便是在萬(wàn)升級(jí)規(guī)模下也很方便地在罐內(nèi)安裝和拆除。運(yùn)行過(guò)程會(huì)更平穩(wěn)。對(duì)反應(yīng)器罐體底部和法蘭的作用力更小，可以適用于到更大規(guī)模的反應(yīng)器。相同規(guī)模下，Hydrofoil攪拌的磁力耦合扭矩更低。比輸入功率接近時(shí)，混合和傳質(zhì)方面更優(yōu)于象耳式攪拌槳。
圖2 Hydrofoil攪拌和象耳式攪拌剪切力的比較
圖3 左圖為象耳式攪拌、右圖為Hydrofoil攪拌通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)和CFD模擬的綜合評(píng)價(jià)，Hydrofoil攪拌槳葉要比象耳式攪拌槳葉更適合于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的培養(yǎng)過(guò)程，尤其是對(duì)于萬(wàn)升級(jí)的大規(guī)模不銹鋼生物反應(yīng)器，Hydrofoil攪拌的優(yōu)勢(shì)更加明顯。如圖2、3中通過(guò)CFD對(duì)Hydrofoil攪拌和象耳式攪拌在剪切力方面的模擬結(jié)果可知：設(shè)置為同樣的比輸入功率，均為55W/m3，Hydrofoil攪拌的轉(zhuǎn)速為48 rpm，象耳式攪拌的轉(zhuǎn)速為26 rpm；對(duì)應(yīng)的葉尖速度，Hydrofoil槳葉為2.9 m/s，象耳式攪拌槳葉的葉尖速度為1.6 m/s。Hydrofoil攪拌槳葉的葉尖速度幾乎是象耳式攪拌槳葉的葉尖速度的兩倍，但是Hydrofoil攪拌槳葉所產(chǎn)生的剪切力卻要明顯低于象耳式攪拌槳葉。這個(gè)案例說(shuō)明，傳統(tǒng)的以葉尖速度來(lái)判斷攪拌槳葉對(duì)細(xì)胞所產(chǎn)生剪切力大小的理論是有很大局限性的，只是在一定的條件下才有參考意義。而通過(guò)我們的數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合CFD模擬的手段，可以很好地評(píng)價(jià)這些指標(biāo)，設(shè)計(jì)出更適合的生物反應(yīng)器。通過(guò)預(yù)先構(gòu)建的、長(zhǎng)期積累的存儲(chǔ)有不同規(guī)模和不同機(jī)械設(shè)計(jì)特征的生物反應(yīng)器工藝性能數(shù)據(jù)，在大數(shù)據(jù)的指導(dǎo)下對(duì)模擬反應(yīng)器進(jìn)行迭代、仿真，從而實(shí)現(xiàn)了較好的設(shè)計(jì)效果，避免了依賴(lài)于人工經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)導(dǎo)致的設(shè)計(jì)缺陷問(wèn)題；同時(shí)輔助有CFD平臺(tái)，針對(duì)于生物反應(yīng)器工藝性能設(shè)計(jì)而開(kāi)發(fā)的獨(dú)特的CFD后處理方法，能夠提前預(yù)測(cè)生物反應(yīng)器中不可直接測(cè)量的重要參數(shù)，更好地服務(wù)于生物反應(yīng)器的工藝性能設(shè)計(jì)。
