來源：沐盟集團(tuán)
近30年來針對新型佐劑技術(shù)的研發(fā)如火如荼，全球包括澳大利亞生物醫(yī)藥巨頭CSL、英國GSK、美國生物制藥公司Novavax以及Dynavax在內(nèi)的多家頭部藥企搶先占領(lǐng)市場，已發(fā)布多款佐劑疫苗。目前不少國內(nèi)疫苗行業(yè)乘勝追擊，在開發(fā)安全有效的新型疫苗佐劑、拓寬佐劑在疫苗中的應(yīng)用范圍布局方面持續(xù)發(fā)力，以解決疫苗行業(yè)卡脖子問題。
由于世界各國政府組織正在積極促進(jìn)和提高對各種疾病（如炭疽、卡介苗、肝炎、HPV、流感和帶狀皰疹等）的免疫接種的認(rèn)識。2019 年美國政府為GAVI（疫苗聯(lián)盟）和衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）撥款，以支持兒童疫苗運(yùn)動。此舉對市場產(chǎn)生了積極影響，并增加了疫苗佐劑的使用。疫苗佐劑市場增長的推動因素包括針對這些疾病的疫苗需求未得到滿足、政府?dāng)U大免疫建議、技術(shù)創(chuàng)新以及重組亞單位和合成疫苗的使用增加。佐劑市場正因重組亞單位疫苗使用的增加而獲得提振。
圖注：2016-2027年佐劑市場規(guī)模
來源：QYResearch
根據(jù)QYResearch的統(tǒng)計(jì)，估計(jì)2020年全球佐劑市場規(guī)模為650.24百萬美元，并在2027年將達(dá)到1427.58百萬美元，2020-2027年復(fù)合增長率CAGR為11.9%。目前僅是全球疫苗佐劑中的主要成分角鯊烯（主要為動物及植物來源角鯊烯），其全球銷售額就從2014年的0.64億美元增加到2020年的1.37億美元，年復(fù)合增長率為13.6%，預(yù)計(jì)到2025年底將達(dá)到3.18億美元，人工合成工藝優(yōu)化迫在眉睫。未來隨著兒童疫苗和老年疫苗使用量的增加，對各種佐劑的需求將繼續(xù)擴(kuò)大。
圖注：全球角鯊烯市場銷售額（百萬美元）
來源：QYResearch
目前，Merck和 Novavax等各大公司為開發(fā)新型疫苗佐劑不斷進(jìn)行產(chǎn)品發(fā)布、批準(zhǔn)、收購和合作，從而在市場上建立競爭地位。華諾泰創(chuàng)始人王海龍近期談到：中國的疫苗產(chǎn)業(yè)整體發(fā)展水平與國外的差距不大，但是在核心技術(shù)方面存在短板，而想要在這些方面有所突破，就需要在關(guān)鍵制作工藝上取得突破，疫苗佐劑恰恰是一個很好的切入口，現(xiàn)階段，中國的疫苗佐劑研發(fā)還處在初級水平，疫苗佐劑研發(fā)存在著巨大的發(fā)展空間。
佐劑作為一類添加在疫苗中的免疫調(diào)節(jié)劑，相比只使用抗原，當(dāng)其先于抗原或與抗原混合注入機(jī)體后，能極大增強(qiáng)疫苗的免疫應(yīng)答水平或者改變免疫反應(yīng)的類型，尤其對于嬰兒、老年人和免疫功能低下的人群；系統(tǒng)還能減少單劑疫苗所需抗原的劑量，對于應(yīng)對疾病大流行，改善全球疫苗供應(yīng)具有重要意義。
佐劑最主要的作用是促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生針對抗原特異性的體液與細(xì)胞免疫，涉及到抗原遞呈細(xì)胞對抗原的攝取、抗原的處理以及抗原的遞呈等方面。抗原遞呈細(xì)胞又稱輔佐細(xì)胞，是機(jī)體內(nèi) 具有攝取、處理和傳遞抗原信息，誘發(fā)T細(xì)胞和 B細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答作用的細(xì)胞，主要包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞等。
佐劑不僅可以在抗原混合佐劑注入機(jī)體以后，改變了抗原的物理性狀、增加抗原的表面積，使抗原物質(zhì)緩慢地釋放、延長作用時間，促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的活化與成熟，使抗原易于被抗原遞呈細(xì)胞吞噬；還能刺激細(xì)胞因子與趨化因子釋放，使免疫細(xì)胞向免疫部位的募集，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。理想的佐劑不僅能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且能使機(jī)體獲得最佳的保護(hù)。
佐劑經(jīng)歷了從傳統(tǒng)佐劑到佐劑系統(tǒng)的優(yōu)化過程：傳統(tǒng)無機(jī)鹽類佐劑的安全性和有效性雖已經(jīng)歷了歷史的考驗(yàn)，但是隨著疫苗學(xué)的發(fā)展和疫苗技術(shù)的更新迭代，其存在缺陷也逐漸暴露。以鋁佐劑為例，其針對特定人群如老年人群免疫功能逐漸衰退，慢性疾病人群接種疫苗后的免疫應(yīng)答可能較弱。為應(yīng)對這些新的挑戰(zhàn)，科學(xué)家們提出了“佐劑系統(tǒng)”的構(gòu)想，也就是將不同的免疫刺激物進(jìn)行組合與抗原協(xié)同，以獲得更高的免疫應(yīng)答。
1、瑞科生物—BFA03
瑞科生物正研制一款重組蛋白新冠疫苗ReCOV，其采用一款對標(biāo)AS03基于角鯊烯的新型佐劑BFA03，其在注射部位及引流淋巴結(jié)中會引發(fā)細(xì)胞因子的短暫產(chǎn)生，因此其對單核細(xì)胞作為主要抗原遞呈細(xì)胞的促進(jìn)作用，以及對粒細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響，均有助于增強(qiáng)抗原特異性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西蘭進(jìn)行的臨床I期試驗(yàn)階段性數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，其總體安全性與耐受性良好，接受1劑ReCOV接種后血清陽轉(zhuǎn)率達(dá)100%。成年人組受試者完成2劑ReCOV基礎(chǔ)免疫程序接種后14天，可誘導(dǎo)高達(dá)1643.2IU/mL的中和抗體滴度，其水平達(dá)到國際領(lǐng)先水平。2022年1月菲律賓已批準(zhǔn)其開展II/III期試驗(yàn)。
瑞科生物的新佐劑二代HPV疫苗REC604a（四價(jià)）及REC604b（九價(jià)）也采用瑞科生物自主研發(fā)的新型佐劑，相較默沙東的Gardasil有望減少劑量方案至2針的接種方案，實(shí)現(xiàn)快速迭代；瑞科生物自主研發(fā)的針對REC610帶狀皰疹疫苗，是由帶狀皰疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂質(zhì)體的佐劑系統(tǒng)組成，對標(biāo)GSK Shingrix佐劑AS01的佐劑（未披露）；成人結(jié)核病候選疫苗REC606是采用新型佐劑BFA01（對標(biāo)AS01）配制的重組蛋白疫苗。
圖注：瑞科在研佐劑疫苗產(chǎn)品管線
來源：瑞科生物招股說明書
2、依生生物—PICKCa
細(xì)菌、真菌、病毒以及植物中的一些成分能通過靶向模式識別受體，激活先天免疫，從而成為潛在的疫苗佐劑，如單磷酰脂 A(MPL)、CpG基序等。
皮卡是人用安全的靶向于模式識別受體的疫苗佐劑，是雙鏈聚肌苷酸聚胞苷酸及微量卡那霉素和氯化鈣的復(fù)合物。該佐劑是三種模式識別受體TLR3、NOD和RIG-1的配體。皮卡佐劑疫苗與受體結(jié)合后在體內(nèi)活化非特異免疫，包括巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)干擾素(IFN)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、-6、-12、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)產(chǎn)生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的提呈、活化T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，以及促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖。皮卡佐劑不僅提高疫苗的免疫原性，更由于促進(jìn)干擾素、白細(xì)胞介素-2、-12的產(chǎn)生，使從主要產(chǎn)生體液免疫的預(yù)防性疫苗轉(zhuǎn)變成具有強(qiáng)烈細(xì)胞免疫的治療性疫苗。
公司佐劑疫苗產(chǎn)品管線
來源：依生生物招股說明書
3、華諾泰—HA103
華諾泰自主研發(fā)的HA103（QS-21）佐劑是一種水溶性佐劑，其使用過程中無需乳化步驟，根據(jù)成分可以分為殺菌劑佐劑、植物來源佐劑和人工合成化合物佐劑等。HA103佐劑組分（QS-21，三萜糖苷“皂苷”）是一種皂素，為Quillaja saponaria Molina樹皮提取物中的第21個組分，在人體和動物實(shí)驗(yàn)中，QS-21可促進(jìn)抗原特異性抗體反應(yīng)，也可激活細(xì)胞毒性CD4+和CD8+輔助性T細(xì)胞的反應(yīng)，能夠同時刺激細(xì)胞免疫和體液免疫。體外實(shí)驗(yàn)表明，QS-21能激活單核細(xì)胞的凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白-NOD樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3 (ASC-NLＲP3)炎性小體，因而促進(jìn)活性IL-1β/IL-18的生成釋放。目前，QS-21已應(yīng)用于AS01、AS02、免疫刺激復(fù)合物（ISCOM）和Matrix-M等佐劑，是國際公認(rèn)的優(yōu)秀疫苗佐劑組分。
目前，HA103（QS-21）已在符合GMP條件的生產(chǎn)車間里順利完成中試生產(chǎn)。該產(chǎn)品在內(nèi)毒素、微生物限度和水分等方面滿足藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其純度98%以上，高于國際同類產(chǎn)品，同時內(nèi)毒素水平更低。QS-21具有溶血活性，采用膽固醇和脂質(zhì)體可消除該副作用。
華諾泰是國內(nèi)首家在符合GMP條件下實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)QS-21的企業(yè)，填補(bǔ)了國內(nèi)空白，將助力中國疫苗快速發(fā)展。
已獲批上市的新型佐劑僅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M（新冠緊急使用）六種，安全性是關(guān)鍵。
1、無機(jī)鹽類佐劑
是人類最早發(fā)現(xiàn)并使用最廣泛的疫苗佐劑，鋁佐劑對增加血清抗體通常有效，但會引起注射部位反應(yīng)。磷酸鈣常用于白喉-破傷風(fēng)-百日咳 (DTP)、脊髓灰質(zhì)炎、黃熱病和卡介苗疫苗，吸附可溶性抗原并以顆粒形式將它們呈遞給免疫系統(tǒng)。
2、乳劑型佐劑
MF59佐劑是一種水包油乳劑，1997年MF59作為佐劑的三價(jià)流感疫苗Fluad在歐洲獲批，是繼鋁佐劑后第一個被列入人用新型疫苗的佐劑。MF59佐劑可誘導(dǎo)產(chǎn)生比鋁佐劑更強(qiáng)的體液免疫反應(yīng)，免疫原性更優(yōu)。
AS03佐劑是GSK公司所研制，作用機(jī)制與水包油佐劑MF59類似，其添加的維生素E可以調(diào)節(jié)某些趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，作為H1N1疫苗（Pandemrix）和H5N1疫苗（Arepanrix）的佐劑獲得歐洲許可，兩劑AS03-H5N1疫苗比非佐劑疫苗免疫原性更高。但疫苗接種者易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其安全性仍需進(jìn)一步研究。
3、微粒抗原遞呈系統(tǒng)佐劑
AS01是一種包含免疫刺激劑單磷酸酰脂質(zhì)A（MPL）和皂樹皂苷QS-21的脂質(zhì)體佐劑，MPL通過Toll樣受體4（TLR4）激活天然免疫系統(tǒng)，QS-21能激活被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞中的半胱天冬酶1（Caspase 1），兩者同時協(xié)同激活免疫系統(tǒng)。GSK研發(fā)的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix（CHO細(xì)胞）使用了AS01B作為佐劑，預(yù)防帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN），臨床數(shù)據(jù)顯示保護(hù)效力超過90%。
Matrix-M佐劑由Quillaja皂苷制成，可增強(qiáng)Th1和Th2反應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞運(yùn)輸，節(jié)省抗原劑量。Novavax將Matrix-M佐劑應(yīng)用于重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373，三期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對預(yù)防新冠病毒具有較好的安全性和有效性。
4、靶向于模式識別受體的佐劑
TLR9（Toll樣受體）激動劑CpG 1018可刺激B細(xì)胞和NK細(xì)胞活化。2017年，Dynavax新型乙肝疫苗HEPLISAV-B在美國批準(zhǔn)上市。2021年，Dynavax將向三葉草生物提供CpG1018佐劑，用于重組蛋白新冠候選疫苗SCB-2019（CpG1018加鋁佐劑）的臨床試驗(yàn)，目前處于全球范圍II/III期臨床試驗(yàn)階段。
復(fù)合佐劑AS04由單磷酰脂質(zhì)體A（MPL，細(xì)菌脂多糖的水解脫毒衍生物）吸附至氫氧化鋁佐劑上制成，MPL能激活TLR4，氫氧化鋁能發(fā)揮抗原儲備介質(zhì)的功能。目前以AS04作為佐劑的二價(jià)HPV疫苗(Cervarix)和乙肝疫苗(Fendrix)已經(jīng)上市。
新型佐劑的開發(fā)已經(jīng)成為疫苗研究的工作重點(diǎn)之一，由于很多新型佐劑中存在角鯊烯、QS-21等天然成分，人工合成成本較高，核心原材料面臨著產(chǎn)業(yè)鏈不完善、短期供應(yīng)不足等問題，盡快開發(fā)新佐劑是重組蛋白疫苗發(fā)展的趨勢。盡管有不少佐劑已在臨床前模型中顯示出高效力，但是出于人用疫苗的考慮，安全性或耐受性方面仍是進(jìn)一步研究的方向。
本文部分參考：申萬宏源研究《疫苗脫穎而出的秘密武器》
