新型疫苗佐劑研究進展
2023-03-03 15:57:07
在新冠疫情背景下，公眾對疫苗的認知度得到了極大的提升。作為疫苗的靈魂伴侶-佐劑，也從幕后走到了臺前。佐劑在疫苗免疫機體產生抗體的過程中發揮著關鍵作用，其主要作用是輔助免疫應答及調節免疫反應。目前，佐劑的作用機制尚未完全研究清楚，且每個佐劑的作用也各不相同。按照佐劑的功能可將其大致分為三類，第一類佐劑具有儲存、釋放和靶向抗原作用，第二類佐劑具有免疫調節作用，第三類佐劑是兼具以上兩種功能的佐劑。其中，鋁佐劑的應用范圍最為廣泛，但會引起注射部位反應，誘導細胞免疫的能力較弱，不能冷凍活凍干，上述缺點在一定程度上限制了它的實際應用。隨著新型疫苗的不斷涌現，對疫苗佐劑的要求越來越高。但疫苗佐劑的開發存在很高的技術壁壘，需要兼顧安全性和有效性，同時還要滿足規模化生產需求，這些問題限制了新型佐劑的研發進展。二十多年來，FDA批準上市的新型佐劑僅有七款，分別為MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。資料來源：《已上市人用預防疫苗佐劑的研究進展》，《獲批上市疫苗中佐劑的研究進展》從全球研發趨勢來看，新型疫苗佐劑向著Toll樣受體激活劑、復合佐劑和納米顆粒等多元化方向發展。Toll樣受體（TLR）是天然免疫系統的重要成分，TLR受體激動劑被認為是一類非常有前途的疫苗佐劑。一系列研究證實，TLR4激動劑吡喃葡萄糖基脂質A（GLA-SE）作為H5N1流感疫苗佐劑[1]，在II期臨床實驗中免疫效果良好，并在結核疫苗[2]、腫瘤抗原疫苗[3]進行了測試。TLR7激動劑Imiquimod作為癌癥疫苗佐劑用于頭頸基底細胞癌[4]和黑色素瘤[5]的治療，具有良好的耐受性和免疫原性。此外，TLR9激動劑MGN1703、IC31、SD-101也有望成為候選疫苗佐劑[6-8]。在復合佐劑領域，由磷脂、膽固醇和皂苷組成的復合物ISCOMATRIX能誘導廣泛而有效的體液和細胞免疫應答，已在流感疫苗[9]、呼吸道合胞病毒[10]、生殖器皰疹病毒疫苗GEN-003[11]、新冠疫苗[12]等多款疫苗中開展臨床研究。另有研究表明，由雙鏈RNA類似物及TLR配體組成的Poly I:C/PIKA佐劑可顯著提高狂犬疫苗在成人體內的抗體水平和T細胞反應[13]。近年來，納米顆粒作為疫苗佐劑和遞送系統也發展較快。例如，陽離子脂質體VCL-HB01在DNA登革熱疫苗I期臨床試驗中表現出良好的安全性和耐受性[14]。使用納米凝膠作為遞送系統的肺炎鏈球菌疫苗[15]，在動物模型中經鼻內免疫，證明納米凝膠裝在的疫苗有效且安全。與此同時，國內也涌現出一批優秀企業，試圖突破這一卡脖子領域。例如，瑞科生物對標葛蘭素史克的AS01、AS03、AS04研發了三款新型佐劑，分別開展了針對帶狀皰疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研發。邁科康生物自主研發的復合新型佐劑MA105佐劑系統，已被用于重組帶狀皰疹疫苗的研發。依生生物開發的皮卡佐劑已經在狂犬疫苗、乙肝疫苗上開展臨床研究。此外，華泰諾、華普生物、沃森生物/上海澤潤生物、智飛生物、三葉草生物也開始布局新型疫苗佐劑。隨著對先天免疫信號通路的認知不斷加深，更多潛在的新型疫苗佐劑會不斷被發現。我們有理由相信，疫苗佐劑將迎來新的黃金時代。
